Karesi Beyliği'nin tarih sahnesinden çekilişi ve yerini henüz devlet olma aşamasında bulunan Osmanlı Beyliği'ne bırakışı, ileride güçlü bir devlet hâline gelecek olan Osmanlılar için askeri ve siyasi genişleme açısından önemli bir adım olmuştur.

Karesi, Osmanlı'ya ilhak olduktan sonra müstakil bir sancak yapılıp yönetimi Süleyman Gazi'ye verilmiştir. Yıldırım Bayezid, Saruhanoğulları Beyliği'ni 1390'da ele geçirdikten sonra Saruhan ve Karesi'yi birleştirerek oğlu Ertuğrul'a vermiş, daha sonra buranın yönetimine Bayezid'in oğullarından bir diğeri olan İsa Bey getirilmiştir. Bir süre sonra Saruhan ve Karesi tekrar ayrılmıştır. 1393 yılında Karesi Sancağı, aynı yıl kurulan Anadolu Eyaleti'ne bağlanmıştır. 1402 tarihli Ankara Muharebesi'nde Karesi kuvvetleri, Osmanlı büyük ordusunun sağ kolunda bulunmuştur. Yenilginin ardından Balıkesir ilinin bulunduğu bölge Timur ordusunun saldırılarına maruz kalmıştır. Timur'un kendilerine bağımsızlık verdiği öteki beylikler gibi Karesi Beyliği, yeniden bir canlanma dönemi yaşamamıştır.

Anadolu'nun genelinde yaşanan kıtlık, 1494 ile 1503 yılları arası Balıkesir ili genelinde de yaşanmıştır. 1525 yılından 1527 yılına kadar 3 mahsul yılında çekirge felaketi yaşanmıştır. 21 Eylül 1577 tarihinde ise bu yörede çok şiddetli bir deprem olmuştur. 1596'dan 1610'a kadar olan dönemde, Anadolu'daki Celali isyanları sonucu doğudan batıya doğru göç eden yörüklerin bir kısmı Balıkesir yöresine gelmiştir. 1816 yılına gelindiğinde Karesi Sancağı, Anadolu Eyaleti'nden ayrılarak kurulan Hüdavendigâr ve Kocaeli Eyaleti'ne bağlanmıştır. Ardından 1841 yılında, bu eyaletin yenilenmesiyle kurulan Hüdavendigâr Eyaleti'ne bağlanmıştır. Bu arada 1821 yılında Ayvalık Rumları, Yunan İsyanı'na katılmışlardır. Bunun üzerine Balıkesir Mutasarrıfı, bölgedeki konar göçer aşiretleri Rumların üzerine salmıştır. Bu aşiretler içinde en büyüğü başlarında Davasoğlu isimli biri bulunan Kepsut Çepnileri'dir. Ardından isyan bastırılmıştır.

1845 yılında Karesi ile Saruhan Sancağı'nın birleşmesiyle yeni bir eyalet kurulsa da bu eyalet 1847 yılında kaldırılmış, Karesi yeniden Hüdavendigâr Eyaleti'ne bağlanmıştır. 1867 yılında Hüdavendigâr, vilayet olmuştur. Karesi, 1881-1888 yılları arasında vilayet olmuştur. 1909 yılında Karesi, bağımsız bir sancak olmuştur